Действующее вещество: гемигидрат эстрадиола (в перерасчете на эстрадиол)Вспомогательные компоненты: троламин, пропиленгликоль, карбомеры (карбопол 974 Р), этиловый спирт (96%), очищенная вода.Концентрация действующего вещества (мг): 1 мг.

Фармакологический эффект

Эстрогенный препарат для наружного применения. Активное вещество препарата Дивигель - синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, вырабатываемому в организме женщин яичниками, начиная с первой менструации вплоть до менопаузы. Эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами, обнаруженными в клетках различных органов-мишеней - в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстрогенэффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными протеинами, индуцирующими синтез и-РНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста.Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, глобулин, связывающий половые гомоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, индуцирует синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина, повышает концентрацию триглицеридов. Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В высоких дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью (приливы крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы.Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола, прежде чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению АД.

Фармакокинетика

Всасывание и распределениеПрепарат Дивигель представляет собой гель для наружного применения на спиртосодержащей основе. При нанесении геля на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в системный кровоток. Нанесение препарата Дивигель на площадь 200-400 см2 (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно снижается. В некоторой степени эстрадиол задерживается в подкожных тканях, откуда происходит постепенное высвобождение в кровяное русло.Биодоступность эстрадиола при применении препарата Дивигель составляет 82%. При трансдермальном применении Дивигеля в дозе 0.5, 1 и 1.5 мг эстрадиола (0.5, 1 и 1.5 г Дивигеля) Cmax в плазме крови составляет 143, 247 и 582 пкмоль/л соответственно. Средние концентрации (Сaverage) на протяжении интервала между нанесением препарата составляют 75, 124 и 210 пкмоль/л соответственно. Cmin составляют 92, 101 и 152 пкмоль/л соответственно. На фоне применения препарата Дивигель соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне от 0.4 до 0.7, тогда как при применении пероральных эстрогенов оно обычно снижается до <0.2. Не кумулирует.Метаболизм и выведениеТрансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря этому колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении препарата Дивигель незначительны.Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобен метаболизму естественных эстрогенов. Не кумулирует.

Показания

Дивигель применяют для терапии женщин с симптомами, которые связаны с дефицитом эстрогенов при искусственной или природной менопаузе.Дивигель назначают женщинам с недостаточностью эстрогенов различной этиологии.Дивигель также может применяться для предупреждения развития остеопороза в периоде постменопаузы.

Противопоказания

Дивигель не назначают женщинам с известной гиперчувствительностью к компонентам геля.Дивигель не применяют для терапии женщин с раком молочной железы и прочими гормонозависимыми злокачественными новообразованиями (включая рак эндометрия), в том числе при подозрении на гормонозависимые новообразования или при указании на данную патологию в анамнезе.Дивигель не следует назначать пациентам с вагинальными кровотечениями невыясненной этиологии, гиперплазией эндометрия (при отсутствии адекватной терапии), а также тромбоэмболическими заболеваниями вен и эмболией легочной артерии (в данное время или в анамнезе).Не рекомендуется применение препарата Дивигель у женщин с острой тромбоэмболией артерий в наличии или при указании на данную патологию в анамнезе (включая стенокардию и инфаркт миокарда), а также порфирией и острыми заболеваниями печени (в том числе в анамнезе).Отмены препарата Дивигель требует развитие выраженных нарушений функций печени, артериальной гипертензии, а также приступа мигренеподобной боли.Дивигель не применяют в педиатрической практике.Осторожность следует соблюдать при назначении препарата Дивигель женщинам с эндометриозом, гиперплазией эндометрия, нарушениями церебрального кровообращения, заболеваниями сердечно-сосудистой системы и указанием в анамнезе на тромбоэмболию.С осторожностью Дивигель назначают пациентам с гиперкоагуляцией, гипертриглицеридемией, раком молочной железы в семейном анамнезе, артериальной гипертензией, порфирией, нарушениями функций почек и печени, лейомиомой матки, а также бронхиальной астмой, эпилепсией, рассеянным склерозом, отосклерозом, сахарным диабетом, холелитиазом и системной красной волчанкой.

Меры предосторожности

Не превышать рекомендованные дозы.С осторожностью следует применять препарат Дивигель при миоме матки, эндометриозе, наличии факторов риска тромбоэмболических расстройств, наличии факторов риска эстрогензависимых опухолей (рак молочной железы у родственников первой линии родства), артериальной гипертензии, заболеваниях печени (в т.ч. аденоме печени) при нормальных показателях функциональных проб печени, сахарном диабете с или без диабетической ангиопатии, холелитиазе, мигрени или сильной головной боли, системной красной волчанке, гиперплазии эндометрия в анамнезе, эпилепсии, бронхиальной астме, отосклерозе, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, ИБС, серповидно-клеточной анемии, хлоазме в анамнезе, гипертриглицеридемии в анамнезе, наследственном ангионевротическом отеке.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Дивигель не показан к применению во время беременности. Если во время лечения препаратом Дивигель наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить.Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени и касающихся случайного воздействия эстрогенов на плод, не указывают на наличие тератогенного или фетотоксического эффекта.Препарат Дивигель не показан к применению во время грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Дивигель предназначен для трансдермального применения. Препарат используют для длительной непрерывной или циклической терапии. Гель следует наносить на нижнюю часть передней стенки живота или на ягодицы. Площадь нанесения препарата из одного пакетика должна равняться площади 1 или 2 ладоней. После нанесения препарата необходимо тщательно вымыть руки и подождать 1-2 минуты пока гель не высохнет. Запрещено наносить гель на кожу груди, гениталий, лица, а также на кожные покровы с нарушенной целостностью. Рекомендуется избегать попадания препарата Дивигель в глаза.При пропуске очередной дозы препарата Дивигель следует нанести препарат как можно раньше. Если после планового применения препарата Дивигель прошло более 12 часов, пропущенную дозу не используют, а следующую используют в обычное время. При частном пропуске доз возможно развитие менстуральноподобного маточного кровотечения.Продолжительность терапии и дозы препарата Дивигель определяет врач.Как правило, в начале терапии рекомендуется нанесение 1 г геля в сутки. Спустя 2-3 цикла после начала терапии дозу корректируют, учитывая состояние пациентки и эффективность препарата. Средняя терапевтическая доза составляет 0,5-1,5 мг эстрадиола (0,5-1,5 г геля).Пациенткам с интактной маткой следует назначать препарат Дивигель только на фоне адекватной терапии прогестероном (в зависимости от продолжительности применения эстрогенов в течение 12-14 дней в месяц или непрерывно) для предупреждения развития гиперплазии эндометрия.Перед началом гормонозаместительной терапии следует провести обследование (в том числе органов малого таза и грудных желез, а также лабораторное исследование функции печени и формулы крови) и собрать семейный анализ. В процессе терапии следует периодически проводить повторные обследования, в том числе гинекологическое обследование и маммографию, а также анализ функции печени и общую формулу крови.

Побочные действия

Нежелательные реакции препарата Дивигель, как правило, выражены слабо и не требуют проведения специфической терапии. В период применения геля у пациентов возможно развитие таких побочных реакций:Со стороны обмена веществ: отеки, повышение массы тела.Со стороны нервной системы: эмоциональная лабильность, мигрень, головная боль.Со стороны сердца и сосудов: тромбоэмболия вен (в том числе тромбоз вен таза, нижних конечностей и эмболия легочных артерий), повышение артериального давления.Со стороны репродуктивной системы: снижение либидо, непривычные выделения из влагалища, вагинальное кровотечение, злокачественные новообразования в молочной железе.Со стороны пищеварительной и гепатобилиарной системы: рвота, желудочная колика, тошнота, холестаз, снижение функции печени.Аллергические реакции: крапивница, мультиформная эритема, кожный зуд и раздражение кожи.Другие: геморрагическая сыпь, хлоазма.

Передозировка

При трансдермальном применении передозировка маловероятна.Симптомы: боли в молочных железах, чувство тревоги, раздражительность, тошнота, рвота, в некоторых случаях - метроррагия.Лечение: проведение симптоматической терапии. Гель следует смыть с кожи. Симптомы исчезают при снижении дозы или при отмене препарата.

Взаимодействие с другими препаратами

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном применении с барбитуратами, транквилизаторами (анксиолитики), наркотическими анальгетиками, средствами для наркоза, некоторыми противоэпилептическими средствами (карбамазепин, фенитоин), индукторами микросомальных ферментов печени; растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный.Концентрация эстрадиола в крови также снижается при одновременном применении фенилбутазона и некоторых антибиотиков и противовирусных препаратов (ампициллин, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).Ритонавир и нелфинавир, известные также как сильные ингибиторы, при совместном применении с половыми гормонами, напротив, проявляют индуцирующие свойства.Действие эстрадиола усиливается на фоне применения фолиевой кислоты и препаратов гормонов щитовидной железы.При трансдермальном введении удается избежать эффекта первого прохождения через печень, таким образом, эффект от препаратов для ЗГТ при трансдермальном нанесении эстрогенов, возможно, в меньшей степени, чем при пероральномприменении, зависит от действия индукторов микросомальных ферментов печени.В клинической практике усиленный метаболизм эстрогенов может вести к ослаблению эффекта и изменениям характера маточных кровотечений.Эстрадиол повышает эффективность гиполипидемических средств.Эстрадиол ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов, гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов.

Особые указания

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Следует, по меньшей мере, 1 раз в год проводить детальную оценку рисков и пользы и назначать ЗГТ лишь в том случае, если польза превышает риск.Данные относительно риска, связанного с проведением ЗГТ для лечения ранней менопаузы, ограничены. Однако, учитывая низкий абсолютный риск ЗГТ у женщин молодого возраста, соотношение пользы и риска у таких женщин, возможно, более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме препарата (включая обследование органов малого таза и молочных желез). В процессе лечения рекомендуется проводить периодические рекомендуется проводить периодические обследования, частота и методы, входящие в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Исследования, включая маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптировать к индивидуальным клиническим потребностям каждого отдельного случая.Во время приема пациенткой препаратов для ЗГТ следует проводить тщательную оценку всех преимуществ и риска терапии.Состояния, которые требуют наблюденияЕсли любые из нижеперечисленных состояний присутствуют, встречались ранее и/или обострялись во время беременности или предшествующей гормональной терапии, пациентка должна находиться постоянным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояния могут, в редких случаях, рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Дивигель, в частности, миома матки или эндометриоз; факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний; факторы риска эстрогензависимых опухолей (наличие родственников первой линии родства с раком молочной железы); артериальная гипертензия; заболевания печени (например, аденома печени); сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии; холелитиаз; мигрень и/или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз; наследственный ангионевротический отек.Причины немедленного прекращения терапииТерапия должна быть прекращена в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях: желтуха или ухудшение функции печени; выраженное повышение АД; вновь возникшие приступы мигренеподобной головной боли, беременность.Гиперплазия и рак эндометрияРиск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при приеме эстрогенов в течение длительного времени. По имеющимся данным, риск развития рака эндометрия у женщин, применяющих только эстрогены, возрастает в 2-12 раз в сравнении с женщинами, не применяющими эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов. После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться на протяжении как минимум 10 лет. Для снижения степени риска необходимо комбинировать терапию эстрогенами у женщин с неудаленной маткой с гестагенами как минимум 12 дней в течение цикла лечения или принимать комбинированные эстроген-гестагенные препараты непрерывно.В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения. Если прорывное кровотечение или мажущие кровянистые выделения появляются после некоторого периода лечения или продолжаются после отмены лечения, необходимо провести обследование для выявления причин их возникновения, включая биопсию эндометрия (для исключения злокачественного новообразования эндометрия).Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, может приводить к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Таким образом, у женщин, перенесших гистерэктомию в связи с эндометриозом, следует предусмотреть добавление гестагенов к заместительной терапии эстрогенами с целью профилактики рака эндометрия, если известно, что у них имеются резидуальные очаги эндометриоза.Рак молочной железыИмеющиеся данные в целом свидетельствуют о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты и, возможно, также препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген; этот риск зависит от длительности применения ЗГТ.Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТВ рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (исследование Инициативы здоровья женщин WHI) и в эпидемиологических исследованиях получены совпадающие данные о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ; повышение риска обнаруживалось приблизительно через 3 года лечения.Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстрогенВ исследовании WHI не обнаружено повышения риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и применяющих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.В наблюдательных исследованиях в большинстве случаев сообщается о небольшом увеличении риска диагностирования рака молочной железы, который существенно ниже, чем у женщин, применяющих комбинации эстрогенов и гестагена.Дополнительный риск начинает проявляться после нескольких лет лечения, но возвращается к исходному уровню в течение нескольких (не более пяти) лет после прекращения лечения.ЗГТ, в частности, комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может препятствовать рентгенологическому выявлению рака молочной железы.Рак яичниковРак яичников встречается с меньшей частотой, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные из большого мета-анализа, свидетельствуют о несколько повышенным риске у женщин, принимающих монопрепараты эстрогена или комбинированную эстроген-гестаген ЗГТ; риск становится явным в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения приема. Некоторые другие исследования, включая исследование WHI, предполагают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или немного меньшим риском.ТромбоэмболииУ женщин, получавших ЗГТ, наблюдается более высокий риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ), в частности, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, в 1.3-3 раза. Вероятность более высока в первый год ЗГТ, чем в последующие годы.Основные факторы риска: личный или семейный анамнез, применение эстрогенов, серьезные операции, длительная иммобилизация, выраженное ожирение (ИМТ более 30 кг/м2), системная красная волчанка, пожилой возраст, беременность и послеродовый период, злокачественные новообразования.Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. Прием препаратов для ЗГТ следует прекратить за 4-6 недель до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности.Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но имеющим родственников первой линии родства, перенесших тромбозы в молодом возрасте, скрининг можно предложить после подробного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляются лишь некоторые тромбофилические расстройства). Если выявляется тромбофилическое расстройство, проявлявшееся тромбозами у членов семьи, а также при наличии тяжелых дефектов (таких как дефицит антитромбина, протеина S или протеина С, или комбинации дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.У женщин, уже получающих постоянное лечение антикоагулянтами, требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска ЗГТ.Если после начала лечения развивается ВТЭ, препарат следует отменить. Пациенткам следует указать на необходимость немедленно связаться с врачом при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (болезненность и/или отечность нижней конечности, внезапные боли в грудной клетке, одышка).ИБСВ рандомизированных контролируемых исследованиях не получены данные о профилактическом эффекте в отношении инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, которые получали комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ или только эстрогены.Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. При применении комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ отмечается небольшое увеличение относительного риска ИБС. Поскольку исходный абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов в сочетании с гестагенами, у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, крайне мало, однако увеличивается с возрастом.Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген. В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено данных о повышении риска ИБС у пациенток, перенесших гистерэктомию и получающих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.Ишемический инсультЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами и только эстрогенами связана с повышением риска ишемического инсульта почти в 1.5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом и в зависимости от времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом.Нарушение функции почекЭстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением врача.Сахарный диабетЭстрогены повышают чувствительность к инсулину и увеличивают его выведение. Пациенткам с сахарным диабетом в первые месяцы ЗГТ показан постоянный контроль концентрации глюкозы в крови.Желчнокаменная болезньПрием эстрогенов повышает риск возникновения желчнокаменной болезни.ГипертриглицеридемияНеобходимо внимательное наблюдение при проведении ЗГТ у женщин с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку при этом состоянии на фоне терапии эстрогенами описаны редкие случаи резкого повышения концентрации триглицеридов в плазме, приводящие к развитию панкреатита.Влияние на функцию щитовидной железыЭстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, приводя к увеличению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы.ХлоазмаВ некоторых случаях может развиваться хлоазма, в особенности у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму во время беременности. Женщинам, имеющим склонность к развитию хлоазмы, на фоне применения ЗГТ следует свести к минимуму воздействие солнечного или ультрафиолетового облучения.Влияние на когнитивную функциюЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Отмечается некоторое повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.Препарат Дивигель не является контрацептивным средством, во время приема препарата необходимо применять адекватные негормональные методы контрацепции.Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиНе влияет.

Отпуск по рецепту

Да